RNA 조절 단백질인 스타우펜1, 항암제 세포반응에 기여
효과없는 항암제 사용하지 않고 맞춤형 항암제 개발 기대
[세종=뉴스핌] 이경태 기자 = 국내 연구진이 백혈병 치료에 사용되는 항암제의 효과를 판별해줄 유전자 발굴에 성공했다. 특정 항암제에 효과를 얻지 못하는 환자들에게 불필요한 약품 투여를 하지 않아도 될 것으로 기대된다.
한국과학기술원(KAIST)은 김유식 생명화학공학과 교수와 홍준식 서울대병원 혈액암센터 교수가 참여한 공동 연구팀이 항암 화학치료에서 작용하는 주요 인자를 찾아냈다고 7일 밝혔다.
급성골수성백혈병(Acute myeloid leukemia)과 골수이형성증후군(Myelodysplastic syndromes) 치료에 사용되는 항암 화학 치료제 중 하나인 데시타빈(decitabine)의 인체 내 작용 메커니즘을 규명해 항암제 효과 여부를 보다 손쉽게 구별해낼 수 있게 된 것이다.
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| DNA 탈메틸화제를 이용한 화학항암요법 메커니즘 모식도. [자료=한국과학기술원] 2021.04.07 biggerthanseoul@newspim.com |
암세포의 경우, 일반 세포보다 많은 분포로 유전자(DNA)의 수소 원자가 새로운 화합물로 변화된다. 이 상황을 메틸화됐다고 말한다. 반대로 메틸화된 세포 상태를 제거 처리하게 되면 수많은 RNA(리보핵산·단백질 합성 시 직접 작용하는 고분자 화합물)가 생성된다.
데시타빈에 의해 조절되는 RNA 가운데 이중나선 RNA은 바이러스에 감염된 세포에서 많이 생산된다. 인간 세포는 이런 이중나선 RNA를 외부 물질로 인지해 면역반응을 일으킨다.
꼭 바이러스에서 유래된 이중나선 RNA가 아니라 체내에서 생성된 이중나선 RNA도 외부 물질로 오인돼 비정상적인 면역반응이 나타나기도 한다. 암 치료에서는 DNA 탈메틸화제 처리로 이중나선 RNA의 발현량을 증가시키고 이는 이중 RNA에 의한 면역 활성으로 이어져 암세포만의 세포사멸이 일어나게 된다.
연구팀은 이같은 데시타빈에 의한 이중나선 RNA 발현증가 원인과 dsRNA에 의한 세포사멸을 조절하는 유전자를 함께 연구했다. DNA 탈메틸화제를 투여받은 환자 중 많은 수의 환자가 약물의 효과를 보지 못한다는 점에 착안해 이중 RNA와 상호작용하는 다양한 이중 RNA 결합 단백질을 분석했다.
이에 따라 이중나선 RNA와 직접 결합해 이중나선 RNA의 안정성을 조절하는 단백질인 '스타우펜1(이하 Staufen1)'이 데시타빈에 의한 세포 반응에 중요한 기능을 한다는 것을 최초로 규명했다. 스타우펜1의 발현이 억제된 세포에서는 이중나선 RNA가 빠르게 제거돼 하위 면역반응이 일어나지 않았고 암세포의 사멸도 관찰되지 않았다.
연구팀은 데시타빈 뿐만 아니라 아자시티딘(azacitidine)과 같은 DNA 탈메틸화제를 투여받은 급성골수성백혈병과 골수이형성증후군 환자 46명의 골수추출액에서 스타우펜1 유전자의 발현양상을 분석했다. 분석 결과에 따르면, 약물의 효과를 보지 못한 환자에게서는 스타우펜1의 발현이 유의미하게 감소한 것이 확인됐다. 스타우펜1의 발현이 낮은 환자는 생존율(overall survival)과 무진행 생존율(progression-free survival) 모두 낮아 환자의 예후가 좋지 않다는 것도 확인됐다.
김유식 교수는 "단순 데시타빈 항암제의 작용기전 규명을 넘어서 실제 데시타빈을 투여받은 환자의 검체에서도 그 효과를 검증했다"며 "이번에 찾은 유전자의 바이오마커화를 통해 데시타빈과 아자시티딘과 같은 DNA 탈메틸화제의 효과를 예측할 수 있어 효과적인 맞춤형 암 치료전략을 마련할 수 있을 것"이라고 설명했다.
구용석 과기원 생명화학공학과 박사과정 학생, 박주환 서울대병원 연구원, 조령은 과기원 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 '미국국립과학원회보(PNAS)' 3월 30일 자에 게재됐다.
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